تم العثور على متغير خطر الإصابة بسرطان البروستاتا في تسلسل وظيفي للحمض النووي المرتبط بالمرض
تم العثور على متغير خطر الإصابة بسرطان البروستاتا في تسلسل وظيفي للحمض النووي المرتبط بالمرض
Anonim

كشفت دراسات الارتباط الجيني الحديثة عن عدد من متغيرات الحمض النووي المرتبطة بسرطان البروستاتا. ومع ذلك ، فإن بعض متغيرات المخاطر هذه تقع خارج الجينات ، مما يشكل تحديًا للباحثين الذين يعملون لفهم بيولوجيا السرطان. في تقرير نُشر على الإنترنت اليوم في جينوم ريسيرش (http://www.genome.org) ، وصف الباحثون عنصرًا وظيفيًا للحمض النووي المرتبط بسرطان البروستاتا ، مما قدم نظرة ثاقبة جديدة في الآليات الجزيئية للمرض.

كشفت دراسات الارتباط الواسع للجينوم (GWAS) عن العديد من المتغيرات الجينية التي تزيد من مخاطر الإصابة بالأمراض ، ومن المثير للاهتمام أن العديد منها يقيمون في مناطق الجينوم التي تفتقر إلى الجينات. على الرغم من أن الحمض النووي قد لا يقوم بتشفير الجين ، إلا أنه لا يزال بإمكانه لعب دور وظيفي. قال مارسيلو نوبريجا من جامعة شيكاغو ، كبير مؤلفي الدراسة: "يثير هذا السؤال حول ماهية الحمض النووي غير المشفر داخل هذه الصحاري الجينية التي لها بالفعل وظيفة بيولوجية ، وكيف يمكن للاختلافات داخل عنصر وظيفي غير مشفر أن تكمن وراء مخاطر المرض"..

لقد أوضحت GWAS الأخيرة تورط منطقة معينة من الكروموسوم 8 ، والمعروفة باسم 8q24 ، لإيواء متغيرات مخاطر غير مشفرة للعديد من السرطانات المختلفة ، بما في ذلك الارتباطات القوية بشكل خاص بسرطان البروستاتا. يمكن أن تكمن المتغيرات في هذه المنطقة ضمن عناصر المُحسِّن ، تسلسلات الحمض النووي غير المشفرة التي تتحكم في كيفية وتوقيت وأين يتم التعبير عن الجينات. يمكن أن يؤدي تسلسل المحسن المتغير إلى تغيير كبير في التعبير الطبيعي للجينات الحرجة ، مما يزيد من خطر الإصابة بالأمراض.

لاختبار هذه الفرضية ، صممت المجموعة تجربة للتحقيق في نشاط المُحسِّن لشظايا DNA 8q24 البشرية وما إذا كانت أليلات المخاطرة الخاصة بالمُحسِّن تعدل هذا النشاط. قامت المجموعة بهندسة أجزاء الحمض النووي التي تضمنت التسلسلات البشرية وجين "المراسل" الذي من شأنه أن يشير إلى ما إذا كانت هناك أي معززات موجودة في الحمض النووي البشري.

ثم قاموا بتكوين الفئران المعدلة وراثيا التي تؤوي تسلسل الحمض النووي المهندسة في كل خلية من خلايا الحيوان. إذا تفاعل معزز بشري مع الجين المراسل في أي نسيج ، تتحول الخلايا إلى اللون الأزرق عند معالجتها بصبغة.

وأشار نوبريجا إلى أنه "من خلال النظر إلى الفئران المعدلة وراثيًا ، لاحظنا أن البروستاتا والغدد الثديية كانت زرقاء اللون ، مما يشير إلى وجود تسلسلات تنظيمية داخل قطعة الحمض النووي البشري التي كنا نختبرها". ثم ركزوا على البروستاتا ، وحددوا المحسن المحدد الذي يقود نمط التعبير الملحوظ.

يمكن للمجموعة بعد ذلك هندسة نسخة من المُحسِّن تحتوي على متغير خطر مرتبط بسرطان البروستاتا واختبار ذلك على الفئران. أدى محسن البروستاتا الذي يؤوي أليل الخطر في التسلسل إلى زيادة التعبير عن الجين المراسل بشكل ملحوظ في بروستات الفأر مقارنة بالنسخة العادية من المحسن.

وأشار نوبريجا إلى أن "حقيقة أن اختلافًا واحدًا في النوكليوتيدات قد أدى إلى تغيير ملحوظ في نشاط المعزز في سياق كائن حي يوضح بوضوح التأثير المحتمل للتباين داخل العناصر التنظيمية للجينات غير المشفرة على حالة المرض".

أشارت الأبحاث السابقة إلى أن هذا المُحسِّن يعدل نشاط الجين القريب المسمى MYC ، وهو أحد الجينات الورمية الأولية التي تظهر تعبيرًا متغيرًا في سرطانات البروستاتا. ومع ذلك ، لم تجد تلك الدراسات أي ارتباط بين مُحسِّن أليل الخطر وتعبير MYC في أنسجة البروستاتا الطبيعية أو السرطانية ، مما يشير إلى أن تعبير MYC المتغير قد لا يكون العامل البيولوجي الذي يمنح خطر الإصابة بالمرض في هذه الحالات.

أوضح المؤلفون كذلك أن نشاط مُحسِّن متغير الخطورة قد لوحظ في البروستاتا طوال عملية تكوين الأعضاء وتطورها ، مما يشير إلى أن متغير خطر الإصابة بالسرطان قد يؤكد تأثيره في وقت مبكر جدًا ، قبل وقت طويل من تكوين الورم. وقالت نورا واسرمان ، الكاتبة الرئيسية للدراسة: "يعزز هذا فكرة العملية المسببة للأمراض التي يمكن أن تبدأ في وقت أبكر بكثير من ظهور التغييرات السريرية ، والتي يمكن أن يلعب فيها محسن البروستات دورًا".

شعبية حسب الموضوع