محسن لخطر الاصابة بسرطان البروستاتا يقع في الجينات الصحراوية
محسن لخطر الاصابة بسرطان البروستاتا يقع في الجينات الصحراوية
Anonim

تم العثور على متغير جيني متورط في العديد من السرطانات من خلال دراسات الارتباط على نطاق الجينوم (GWAS) لزيادة التعبير عن أحد الجينات المعروفة في البروستاتا.

تعرض الدراسة ، التي نُشرت في 13 يوليو في جينوم ريسيرش ، بروتوكولًا جديدًا لدراسة نشاط المتغيرات المعرضة لخطر الإصابة بالسرطان التي اقترحتها دراسات GWAS. تؤكد النتائج أيضًا على العواقب الدراماتيكية للتغيرات الجينية الصغيرة حتى في الامتدادات الشاسعة للحمض النووي ، والمعروفة باسم "الصحاري الجينية" ، والتي لا ترمز للبروتينات.

قال كبير المؤلفين مارسيلو نوبريجا Marcelo Nobrega ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، أستاذ مساعد في علم الوراثة البشرية وعضو في مركز السرطان الشامل بجامعة شيكاغو: "تُظهر هذه الورقة طريقة لمتابعة مؤشرات GWAS التي أشارت إلى هذه المناطق القاحلة من الجينوم". ال مركز جامعة شيكاغو الطبي.

منذ الانتهاء من مشروع الجينوم البشري في عام 2000 ، أصبحت مشاريع GWAS التي تبحث عن عوامل الخطر الجينية للمرض أداة علمية شائعة. تتم مقارنة مجموعة من الأشخاص المصابين بمرض معين بالضوابط غير المرضية ، للكشف عن المتغيرات الجينية المرتبطة بزيادة مخاطر المرض.

لكن الأمل في أن توفر مثل هذه المتغيرات الجينية أهدافًا سهلة للعلاجات الجديدة قد تضاءل في البداية بسبب نتيجة غير متوقعة. لم يتم العثور على معظم المتغيرات ، المسماة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة أو SNPs ، المرتبطة بمخاطر المرض في التسلسلات المشفرة للبروتينات ، ولكن في الـ 98 بالمائة الأخرى من الجينوم حيث يكون الدور البيولوجي أقل وضوحًا.

تحول الاهتمام منذ ذلك الحين إلى التسلسلات التنظيمية القصيرة التي لم تكتشف حتى الآن في "الصحاري الجينية". مع القدرة على التحكم في التعبير عن الجينات البعيدة - بما في ذلك متى وأين يتم التعبير عنها - يمكن لهذه الهيئات التنظيمية أن تمارس تأثيرات دراماتيكية.

قال نوبريجا: "هناك كل أنواع تسلسلات الحمض النووي الوظيفية التي لها أدوار بيولوجية مهمة ليست سلاسل ترميز البروتين". "هناك كل الأسباب للاعتقاد بأن الطفرات في هذه التسلسلات غير المشفرة قد تؤدي إلى المرض أو تزيد من خطر الإصابة به."

لكن العثور على تلك التسلسلات غير المشفرة ، ناهيك عن تحديد وظيفتها ، يمثل تحديًا. قال نوبريجا إن التسلسلات التنظيمية يبلغ طولها حوالي 500 زوج أساسي ، موزعة في مناطق يبلغ طولها ملايين الأزواج الأساسية.

مع زملائه نورا واسرمان وآيفي أنياس ، ابتكر نوبريجا طريقة للاختبار السريع للصحارى الجينية للعثور على تسلسلات ذات صلة بيولوجيًا. تم اختيار جينات صحراوية منبع لجين سرطاني معروف يسمى MYC بسبب العديد من نتائج GWAS التي تورط المنطقة في أنواع مختلفة من السرطان ، بما في ذلك البروستاتا. وقال نوبريجا "هذه واحدة من أقوى الإشارات الجينية لسرطان البروستاتا التي تم تحديدها حتى الآن".

تم إنشاء ثلاثة كروموسومات اصطناعية أعادت إنتاج أجزاء متداخلة جزئية من تلك الجينات الصحراوية ، بالإضافة إلى جين يسمى lacZ ينتج لونًا أزرق في الخلية عند التعبير عنه. بعد إدخال الكروموسومات في سلالة من الفئران ، قاس الباحثون مكان ظهور الصبغة الزرقاء - مما يعكس الأعضاء حيث كان تعبير MYC تحت سيطرة التسلسلات التنظيمية الموجودة في كل من الكروموسومات الاصطناعية. نظرًا لأن اثنين من الكروموسومات الثلاثة عززتا التعبير في البروستاتا ، فقد تمكن الفريق من تضييق نطاق التسلسل ذي الصلة إلى 5000 قطعة زوج قاعدي.

تضمن هذا الجزء SNP المسمى rs6983267 ، والذي كان مرتبطًا سابقًا من خلال دراسات GWAS بزيادة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا والقولون والمستقيم. اختبرت مرحلة ثانية من التجارب نسخة "أليل المخاطرة" من ذلك SNP مقابل الأليل غير الخطير - يختلف بنوكليوتيد واحد فقط.

وجدت الدراسة أن مثل هذا الاختلاف الصغير أنتج أنماط تعبير مختلفة بشكل كبير. أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل أليل الخطر تلطيخًا قويًا باللون الأزرق في البروستاتا ، بينما أظهرت الفئران التي أُعطيت الأليل غير الخطير تعبيرًا جينيًا ضئيلًا أو معدومًا في العضو.

قال نوبريجا: "ربما ما يخبرنا به هذا هو أنه من خلال وراثة أليل المخاطرة هنا ، يمكنك دفع التعبير المفرط عن MYC". "لن يسبب سرطان البروستاتا ، لكنه قد يزيد من خطر الإصابة بسرطان البروستاتا."

تظهر الاختلافات في تعبير البروستاتا بين أليل الخطر وأليل غير الخطر أيضًا في وقت مبكر من المراحل الجنينية ، مما يشير إلى أن الاستعداد للإصابة بسرطان البروستاتا يتم تحديده قبل وقت طويل من ظهور المرض فعليًا.

قال نوبريجا: "الرابط الآلي بين مستويات التعبير عن سرطان الغدة النخامية والبروستاتا قد يكون أقدم بكثير من السرطان نفسه". "يمكن أن يكون تمهيدًا لنظام السرطان ومن ثم ، اعتمادًا على الطفرات الثانوية أو الإصابات البيئية ، قد يتطور أو لا يتطور."

ستكون الخطوة التالية هي تحديد سبب قدرة أليل الخطر على تعزيز تعبير البروستاتا بتغيير نيوكليوتيد واحد فقط. اقترح نوبريجا أن البروتين الوسيط الذي يرتبط بتسلسل المُحسِّن قد يكون هدفًا واعدًا للعلاج الوقائي في أولئك الذين يحملون أليل الخطر.

ولكن الأهم من ذلك ، تؤكد النتائج أن المتغيرات الجينية الصغيرة التي أظهرتها تحليلات GWAS ليست مصنوعات يدوية ، ولكنها اختلافات بيولوجية وثيقة الصلة.

قال نوبريجا: "هذا دليل مقنع في الجسم الحي على أن تعدد الأشكال غير المشفر الذي ارتبط بأمراض معقدة يؤدي بالفعل إلى اختلافات في النمط الظاهري". "إنه يشير بقوة إلى أن هذه طريقة لمتابعة هذه الارتباطات لجميع أنواع الأمراض ؛ ليس فقط للسرطان ولكن لمرض السكري والسمنة وحالات أخرى."

شعبية حسب الموضوع