نهايات الكروموسومات محمية بواسطة أغطية DNA مكدسة وملفوفة
نهايات الكروموسومات محمية بواسطة أغطية DNA مكدسة وملفوفة
Anonim

الباحثون في كلية الطب بجامعة بنسلفانيا يتعمقون في تفاصيل التركيب المعقد في نهايات الكروموسومات. يصف العمل الأخير ، المنشور إلكترونيًا في مجلة Nature Structural & Molecular Biology الشهر الماضي ، كيف يمكن حماية هذه الهياكل ، المسماة التيلوميرات ، بأغطية مكونة من بروتينات متخصصة وأكوام من الحمض النووي تسمى G-quadruplexes ، أو "G4 DNA". تشبه أغطية التيلومير عقدة في نهاية كل "خيط" كروموسوم ، مع دور العقدة الذي يمنع الخيط من الانهيار.

"على الرغم من أن الحمض النووي G4 قد تمت دراسته في أنابيب الاختبار لسنوات ، إلا أننا لم نكن نعرف ما إذا كان يمكن أن يساهم في حماية التيلومير في الخلايا الفعلية حتى أجرينا دراساتنا على خلايا الخميرة". ف.براد جونسون ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، أستاذ مشارك في علم الأمراض وطب المختبرات.

إن تكوين "عقدة" جزيئية G4 المعينة التي تمت دراستها معقدة وغير عادية ، وتتضمن تسلسل الحمض النووي مع لبنات بناء الجوانين التي تدور ذهابًا وإيابًا فوق بعضها البعض لتشكيل كومة من أربعة خيوط ، والتي تختلف عن الاثنين- ترتيب تقطعت بهم السبل لجزيئات الحمض النووي النموذجية. المكدس يحمي الكروموسوم من الانهيار بواسطة إنزيمات متخصصة.

يرتبط طول التيلوميرات بالعمر. لوحظ تقصير التيلوميرات في الخلايا الشيخوخة وفي بعض المتلازمات النادرة. هناك أدلة متزايدة على أن فقدان تغطية التيلومير قد يساهم في بعض الأمراض التي تصبح أكثر شيوعًا مع الشيخوخة الطبيعية. من الأمثلة على الشيخوخة الشديدة المرتبطة بعيوب التيلومير متلازمة ويرنر ، وهو مرض وراثي نادر يتطور فيه الأفراد بشكل طبيعي حتى سن البلوغ. بعد ذلك يتقدمون في السن بسرعة ، بحيث يظهرون في سن الأربعين أو نحو ذلك أكبر بعدة عقود.

البروتين المفقود لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة ويرنر ولكنه موجود في الأشخاص الأصحاء هو هيليكاز ، وهو إنزيم يفك ضغط الحمض النووي. يوجد نوع مختلف قليلاً من هيليكاز G4-ملغاة في الأشخاص الذين يعانون من مرض مرتبط به ، يسمى متلازمة بلوم ، والتي تتميز بعدم استقرار الكروموسومات ومعدلات عالية من الإصابة بالسرطان. من الممكن أن تساهم التغييرات في الحمض النووي لـ G4 في ظهور أعراض هاتين المتلازمتين.

يعد تفكيك الحمض النووي الطبيعي أمرًا بالغ الأهمية في ظل العديد من الظروف الخاصة ، على سبيل المثال أثناء النسخ المتماثل. هناك مئات الأنواع المختلفة من هليكازات الحمض النووي في الخلايا البشرية ، وكل منها يزيل الحمض النووي في ظل ظروف مختلفة. على الرغم من أهمية الحفاظ على خيوط الحمض النووي معًا في معظم الأوقات ، إلا أنه إذا لم يتم حلها عند الحاجة ، فقد تحدث مشكلات خطيرة.

يأمل باحثو جامعة بنسلفانيا في نهاية المطاف استكشاف دور تغطية G4 في شيخوخة الإنسان بعد أن عرفوا المزيد عن غطاء G4 في خلايا الخميرة ، والتي يسهل دراستها لأنه يمكن هندستها لإجراء تغييرات محددة للغاية في الحمض النووي والبروتينات.

في الآونة الأخيرة ، وجدت مجموعة جونسون أن تسلسل الحمض النووي مع القدرة على تكوين الحمض النووي G4 ، والذي لا يوجد فقط في التيلوميرات ولكن أيضًا في العديد من المواقع في جميع أنحاء الجينوم البشري بأكمله ، يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتغيرات في التعبير الجيني في الخلايا من الأشخاص المصابين بمتلازمة ويرنر أو بلوم.. ويتنبأون بوجود شذوذ في الحمض النووي لـ G4 أيضًا في التيلوميرات في هذه الأمراض البشرية وربما في الخلايا المسنة.

في تجاربهم التي تم فيها فحص التيلوميرات على وجه التحديد في الخميرة ، أدى كل من المستويات المرتفعة من البروتين المرتبط بـ G4 وتعطيل خميرة هيليكس المشابه لتلك الموجودة في مرضى متلازمة ويرنر وبلوم البشرية إلى زيادة حماية التيلوميرات. يشير هذا إلى أن أغطية G4 كانت موجودة على التيلوميرات وأنها تحمي التيلومير من الانهيار.

الدور الإجمالي لـ G4 DNA ليس بسيطًا وقد يبدو متناقضًا. على سبيل المثال ، اقترح عمل من عدة مجموعات بحثية أخرى أن الحمض النووي لـ G4 يمكن أن يتداخل مع تكرار وتغطية التيلوميرات ، على عكس الدور الوقائي الذي لاحظته مجموعة جونسون.

قال جونسون: "يشير هذا إلى مدى تعقيد الحمض النووي لـ G4". "من ناحية ، قد يساعد بعض الحمض النووي لـ G4 في تغطية التيلوميرات ، ولكن قد يكون الكثير من الحمض النووي لـ G4 أو تكوين الحمض النووي لـ G4 في الأوقات أو الأماكن الخطأ ضارًا. الحمض النووي لـ G4 ليس شيئًا واحدًا ، ولكنه بالأحرى عائلة من الهياكل ذات الصلة ، ولذا قد يكون من الممكن استهداف أنواع معينة من الحمض النووي لـ G4 ، على سبيل المثال ، لتحسين تغطية التيلومير في الخلايا الطبيعية أو تعطيل نمو الخلايا السرطانية. هذا مجال جديد جدًا ، وسيكون من الممتع معرفة المدى الذي يمكن أن يحدث فيه يذهب."

تم دعم هذه الدراسة بمنح من المعهد الوطني للشيخوخة. أجرت المؤلفة الرئيسية ، ياسمين س. سميث ، الحاصلة على درجة الدكتوراه ، هذه الدراسة كجزء من رسالة الدكتوراه الخاصة بها. بحث الأطروحة ، والذي نشأ عن دراسات بدأها المؤلف الثاني ، Qijun Chen ، دكتوراه. أجرى مختبر الدكتورة ليليا ياتسونيك في كلية سوارثمور العديد من الدراسات حول بنية الحمض النووي لـ G4.

شعبية حسب الموضوع