اكتشف العلماء دعمًا قويًا للنظرية المهمشة ذات مرة حول مرض باركنسون
اكتشف العلماء دعمًا قويًا للنظرية المهمشة ذات مرة حول مرض باركنسون
Anonim

استخدم علماء جامعة كاليفورنيا في سان دييغو أدوات حسابية قوية واختبارات معملية لاكتشاف دعم جديد لنظرية كانت مهمشة في السابق حول السبب الأساسي لمرض باركنسون.

تتعارض النتائج الجديدة مع النظرية القديمة القائلة بأن الألياف غير القابلة للذوبان داخل الخلايا تسمى الأميلويد تسبب مرض باركنسون وأمراض التنكس العصبي الأخرى. وبدلاً من ذلك ، تقدم النتائج الجديدة شرحًا تدريجيًا لكيفية تجمُّع "البروتين المتسارع" داخل أغشية الخلايا العصبية ويثقب ثقوبًا فيها لإحداث أعراض مرض باركنسون.

يصف الاكتشاف ، الذي نُشر في عدد مارس 2012 من مجلة FEBS ، كيف يمكن أن ينقلب α-synuclein (a-syn) ضدنا ، خاصة مع تقدمنا ​​في العمر. تشرح نتائج النمذجة كيف تخترق مونومرات α-syn أغشية الخلايا ، وتصبح ملفوفة وتتجمع في غضون نانوثانية في هياكل حلقة خطيرة تتسبب في مشاكل للخلايا العصبية.

قال إيغور تسيجيلني ، المؤلف الرئيسي للدراسة وعالم الأبحاث في سان دييغو سوبر كومبيوتر مركز وقسم علوم الأعصاب ، وكلاهما في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو.

يحدث مرض باركنسون العائلي في كثير من الحالات بسبب عدد محدود من طفرات البروتين. واحد من أكثر المواد السامة هو A53T. أظهر فريق Tsigelny أن الشكل المتحور لـ α-syn لا يخترق أغشية الخلايا العصبية بشكل أسرع من α-syn العادي فحسب ، ولكن البروتين الطافر يسرع أيضًا من تكوين الحلقة.

قال تسيجلني: "يبدو أن أخطر هجوم على الخلايا العصبية لمرضى باركنسون هو هياكل حلقة α-syn الصغيرة نسبيًا نفسها". "لقد كان من البدع أن نقترح أن هذه الهياكل الحلقية ، بدلاً من الألياف الطويلة الموجودة في الخلايا العصبية للأشخاص المصابين بمرض باركنسون ، كانت مسؤولة عن أعراض المرض ؛ ومع ذلك ، أصبحت نظرية الحلقة أكثر قبولًا لهذا المرض التنكسي العصبي وغيره مثل مرض الزهايمر. نتائجنا تدعم هذا التحول في التفكير ".

تتوافق نتائج النمذجة أيضًا مع صور المجهر الإلكتروني للخلايا العصبية في مرضى داء باركنسون ؛ الخلايا العصبية التالفة مليئة بهياكل الحلقة.

لم تهدر اكتشافات النمذجة أي وقت ، فقد ولدت مطاردة مكثفة في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو لمرشحي الأدوية التي تمنع تشكيل الحلقة في أغشية الخلايا العصبية. النمذجة المعقدة المطلوبة تنطوي على عالم معقد من العلوم عند تقاطع الكيمياء والفيزياء والاحتمالات الإحصائية. إن مشهد القوى المتفاعلة في هذا المجال يجعل بروتينات α-syn ترتجف وترتجف كما لو كانت في زلزال ، وتلتف وتفكك ، وتنضم معًا في أزواج أو مجموعات أكبر من راقصي القاعات المبتكرين.

تخلق النمذجة فهمًا أفضل بكثير لبروتين a-syn الغامض نفسه ، وفقًا لتسيجلني. قبل بضع سنوات ، ظهر أنه يتراكم في الجهاز العصبي المركزي للمرضى المصابين بمرض باركنسون واضطراب مرتبط به يُسمى الخَرَف مع أجسام ليوي.

كشفت دراسة النمذجة الجديدة على وجه التحديد كيف يقوم بروتينان α-syn بإدخال أصابعهما الجزيئية في غشاء الخلية العصبية ، والتذبذب فيه في غضون بضع ثوانٍ فقط ، ثم ينضمان معًا على الفور كزوج. الزوج ليس سامًا في حد ذاته ؛ ومع ذلك ، عندما ينضم المزيد من بروتينات α-syn إلى الرقصة ، يتم تجاوز عتبة رئيسية في النهاية ؛ تتسارع البلمرة إلى بنية حلقية تثقب الغشاء ، مما يؤدي إلى إتلاف الخلية.

قال تسيجلني إن العديد من الهياكل الحلقية قد تكون مطلوبة لقتل الخلايا العصبية المعروفة بقوتها. قد تكون الخلايا العصبية قادرة على إصلاح العشرات من الثقوب التي تحدثها الحلقة ، مواكبة للاعتداء المتزامن. ولكن في مرحلة ما ، فإن معدل الثقوب يتجاوز قدرة الخلايا العصبية على إصلاحها. ونتيجة لذلك ، تظهر أعراض مرض باركنسون تدريجيًا وتتفاقم.

قال تسيجلني: "نعتقد أنه يمكننا إنشاء دواء يوقف بلمرة α-syn عند نقطة عدم انتشار الثنائيات". "من خلال مقاطعة البلمرة في هذه الخطوة الحاسمة ، قد نتمكن من إبطاء المرض بشكل ملحوظ."

ضم فريق بحث تسيجيلني يوري شاريكوف ، مع SDSC وقسم العلوم العصبية بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو. وولفغانغ ورازيدلو من مركز موريس للسرطان بالجامعة ؛ وتانيا جونزاليس وبولا إيه ديسبلاتس وليزلي كروز وبريان سبنسر ، وجميعهم يعملون في قسم علوم الأعصاب بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو. تم إجراء دراسات التحقق التجريبية من قبل Eliezer Masliah ، الأستاذ في أقسام علوم الأعصاب وعلم الأمراض بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو ، وزملاؤه. لقد اعتمدوا على نماذج ثلاثية الأبعاد من البروتينات ، بالإضافة إلى محاكاة الديناميكيات الجزيئية للبروتينات ، وتقنيات النمذجة الأخرى وتجارب ثقافة الخلية.

نظرًا لفهمهم الأعمق لبلمرة α-syn في الخلايا العصبية ، فإنهم يركزون الآن على فهم كيفية التصاق مونومرات α-syn ببعضها البعض. سيشمل بحثهم عن الأدوية المرشحة الجزيئات التي تحفز تكوينات مختلفة لبروتينات α-syn التي تكون أقل ميلًا للالتصاق ببعضها البعض. قال تسيجلني إن هذا التأثير ، حتى لو كان صغيرا ، يمكن أن يقلل الأعراض.

يتضمن هذا النهج الحسابي المكثف فحصًا للعديد من الترتيبات ثلاثية الأبعاد الممكنة لمقاومات α-syn ، والقواطع ، ورباعية الأبعاد. استخدمت شركات الأدوية نسخًا من النهج لتطوير الأدوية المرشحة المصممة للارتباط بـ "مخلفات التثبيت" أو "النقاط الساخنة" داخل البروتينات المستهدفة. تقيم الخوارزميات في تجارب افتراضية القدرة النظرية لآلاف الأدوية المرشحة على الارتباط بالبروتينات البشرية في قاعدة البيانات دائمة التوسع للهياكل ثلاثية الأبعاد المعروفة لتلك البروتينات.

ومع ذلك ، فإن محاولات العثور على أدوية بهذه الطريقة قد ولدت مرشحين واعدين يفشلون في التجارب السريرية بانتظام باهظ الثمن.

"من بين هذه الإخفاقات ، توصلنا إلى تقدير أن البروتينات تغير أشكالها كثيرًا لدرجة أن ما يبدو أنه هدف دوائي أساسي قد يكون موجودًا في نانوثانية واحدة ، أو في اليوم التالي ، أو لم يكن مناسبًا في المقام الأول ،" قال تسيجلني ، فيزيائي تحول إلى مصمم أدوية.

يستفيد نهج Tsigelny من خوارزميات اكتشاف الأدوية التقليدية ، ولكنه يضيف تقنيات تحليلية إضافية لتوسيع البحث ليشمل كيف تتغير مطابقة البروتين المستهدف استجابةً للقوى العاملة على نطاق الجزيئات.

قال تسيجلني: "في بعض الأحيان ، قد تكون نماذج اكتشاف الأدوية خاطئة تمامًا ، على الرغم من كونها" لطيفة المظهر ". يحتاج العلماء المشاركون في اكتشاف الأدوية إلى معرفة متى وإلى أي مدى يثقون بهم. حتى التحول الطفيف في بيئة الخلية يمكن أن يغير بشكل عميق تفاعلات البروتينات مع الجزيئات المجاورة. نعتقد أنه من الممكن من الناحية الواقعية تصميم دواء لعلاج الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض باركنسون وأمراض أخرى مثل مرض السكري مع فهم أساسي أكثر للبروتينات المتضمنة في تلك الأمراض ".

تم تمويل البحث من خلال منح من المعاهد الوطنية للصحة ووزارة الطاقة ، مع دعم حسابي من الكمبيوتر العملاق IBM Blue Gene التابع لمختبر Argonne الوطني بالإضافة إلى الموارد الحسابية في SDSC.

شعبية حسب الموضوع