12 عامًا في كومة القش ، اكتشف المختبر إبرة واحدة لإنقاذ أرواح كثيرة
12 عامًا في كومة القش ، اكتشف المختبر إبرة واحدة لإنقاذ أرواح كثيرة
Anonim

معلومة مهمة يجب معرفتها حول البحث عن الأمراض النادرة: اكتشف أن جينًا واحدًا لا يعمل بالشكل المقصود من الطبيعة ، ويمكن أن يؤدي إلى أسباب تطور الأمراض الأخرى غير النادرة.

أحد الأمثلة الرئيسية هو الستاتين ، ذلك المنتشر في كل مكان ، والجميع يعرف ما الذي يستخدمه في المخدرات. إذا لم يتم الحفاظ على الشرايين نظيفة من اللويحات بحيث يمكن أن يتدفق الدم دون انقطاع إلى القلب ، يتبع ذلك المرض وغالبًا ما يحدث الموت: 25٪ من جميع الوفيات في البلدان الصناعية يمكن أن تُعزى إلى أمراض القلب التاجية. نشأ تطوير عقار الستاتين من بحث بدأ في السبعينيات حول فرط شحميات الدم العائلي ، وليس مصطلحًا منزليًا بالضبط. يحدد المستويات العالية الموروثة من الكوليسترول السيئ.

جاء هذا الاكتشاف قبل تعيين الجينوم ، قبل أن تتمكن الأجهزة الرائعة من تحديد الجين الذي ينحرف في شخص مريض ، وقبل أن يتمكن الأشخاص الذين لديهم نفس الجين المنحرف من تسجيل أسمائهم في سجل مصمم خصيصًا لهم ، حتى يتمكن الباحثون من العثور عليها بسهولة أكبر.

قال دان كاستنر ، دكتوراه في الطب ، حاصل على جائزة كرافورد 2021 هذا العام لاكتشافه الأمراض النادرة الالتهابية الذاتية: "هذا هو الحال غالبًا". "اكتشف بعض الأمراض النادرة التي تضعك على مسار مهم لبيولوجيا الإنسان ، ثم ابحث عن طرق أخرى يمكن من خلالها تسخير المسار أو تعديله في ظروف أكثر شيوعًا."

يمكن لهذا الباحث المثابر والصبور والمحترم ، والذي يشغل أيضًا منصب المدير العلمي للمعهد القومي لبحوث الجينوم البشري ، التحدث إلى استراتيجية البحث هذه. خلال ما يقرب من أربعة عقود قضاها في المعاهد الوطنية للصحة ، وجد هو وفريقه العديد من الأسس التي تقوم عليها هذه الأمراض الالتهابية الذاتية: أمراض نادرة (حالة واحدة من بين 200000 حالة أو أقل) والتي تعود أصولها إلى الجهاز المناعي الفطري - النظام الذي نشترك فيه جميعًا ولدت مع. (لقاحات فيروس كورونا تستهدف جهاز المناعة التكيفي).

ابتداءً من أواخر الثمانينيات ، قضت مجموعته حوالي 12 عامًا للعثور على جين واحد ، مصدر حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية. يعاني الأشخاص المصابون بهذه الحالة من آلام في المعدة متقطعة والتهاب المفاصل والطفح الجلدي وآلام العضلات والحمى المتكررة.

لم يكن لدى هؤلاء الباحثين خريطة جينوم ، ولا أجهزة رائعة. ولكن بمجرد تحديد الجين الذي ينشط IL-1 ، جاء العلاج سريعًا - لأنه كان موجودًا بالفعل على الرف.

وسرعان ما تبع ذلك اكتشافات أخرى ، بما في ذلك طفرة في مستقبل عامل نخر الورم ، وهو جزيء آخر مرتبط بالالتهاب. يسمى المرض المرتبط بهذه الطفرة TRAPS. مرض يبدأ في الطفولة وله أعراض تشبه أعراض حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية. كلا المرضين يمكن أن يقتل.

منذ عام 1999 ، أصبح أكثر من 50 مرضًا ، والتي تعود أصولها إلى جين إشكالي ، تحت مظلة مصطلح مرض الالتهاب الذاتي. (جانبا ، نفس الأشخاص الذين يحددون جوائز نوبل يقررون أيضًا الفائز بجوائز كرافورد).

يمكن للأشخاص المصابين بأمراض الالتهاب الذاتي أن يرثوا الاضطراب من آبائهم ، أو يمكن أن تحدث الطفرة بسبب ، على سبيل المثال فقط ، تلف الحمض النووي للشخص ، لذلك ينتهي الجزيء المصمم لإرسال رسالة واحدة إلى الخلية بإرسال خطأ ، وعادة ما يكون منهكًا. ، رسالة.

بالنسبة لمجموعة Kastner ، كان IL-1 أو interleukin-1 تحت المجهر ، كما كان ، لسنوات. الإنترلوكين 1 هو سيتوكين ، والذي يمكن أن يكون مفيدًا جدًا لإنتاج الالتهاب اللازم للسيطرة على العدوى ، وسيئًا جدًا عندما يكون خارج نطاق السيطرة. (فكر في عاصفة Covid cytokine.) كان TNF أيضًا هدفًا ، وفي الوقت المناسب ، أضافت مجموعة Kastner سيتوكينًا آخر يسمى IL-6 إلى القائمة. تساعد أدوية مثبطات IL-6 مثل التوسيليزوماب الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي. كل هذه الأمراض تهاجم المفاصل والأنسجة. (يتم الآن استخدام Tocilizumab في بعض مرضى Covid-19).

"الكثير من الأمراض التي عملنا عليها ، تنطوي ، بطريقة أو بأخرى ، على طفرة لتنظيم … أو بطريقة ما لها تأثير على IL-1 و TNF و IL-6."

في الطبيعة ، لا يوجد جزيء يعمل من تلقاء نفسه. لذلك فهي لا تتحكم فقط في IL-1 أو IL-6 ؛ إنه يعثر على أي جزيء أو جزيئات مسؤولة عن إخبار هذا السيتوكين بالذات.

يضيء الدكتور كاستنر عندما يناقش "الأكثر دراماتيكية" لنتائج مختبره ، وما تلا ذلك.

قال الدكتور كاستنر إن المرض الالتهابي متعدد الأجهزة الذي يبدأ حديثي الولادة ، أو NOMID ، كان ذات مرة تكهنًا مروعًا. تحدث الطفرة في جين يسمى NLRP3 ، والذي ينظم السيتوكين شديد الأهمية IL-1.

"منذ الولادة ، يعاني هؤلاء الأطفال من حمى وخلايا مثل الطفح الجلدي والتهاب السحايا العقيم [التهاب السوائل والأغشية في المخ والحبل الشوكي الذي لا يكون مصدره بكتيريًا أو فيروسيًا] - لديهم فقط التهاب تلقائي. قال الدكتور كاستنر ، الذي يمتلك خلفية زووم عبارة عن دب جميل المظهر معلق على شجرة نمت في ألاسكا ، "يمكن أن يكون لديهم التهاب في العينين والأذنين الداخلية".

كل هذا الالتهاب يمكن أن يسبب العمى والصمم والإعاقة الذهنية. مات العديد من الأطفال قبل بلوغهم سن الرشد أو تم إيداعهم في مؤسسات. كان التكهن مروعًا ".

بعد اكتشاف الطفرة ، حددوا موقع 18 شخصًا مصابًا بـ NOMID لاختبار عقار موجود يسمى Anakinra ، وهو مثبط IL-1. "لقد افترضنا أن مثبط IL-1 قد يساعد. لقد كتبت أنا وطبيب الموظفين بروتوكولًا سريريًا لاختبار anakinra على هؤلاء الأطفال." حدث هذا العمل في أوائل 2000s.

قال: "لقد كانت بمثابة معجزة". "في غضون يومين ، اختفت الحمى ، واختفى الطفح الجلدي الذي يشبه الخلية… راقبنا الالتهاب عن طريق [التصوير بالرنين المغناطيسي]. في غضون 3 أشهر ، اختفى الالتهاب في الدماغ."

كان لهذا الاكتشاف القليل من المساعدة من بعض القوى الغامضة. في نفس الوقت الذي كان فيه مختبر كاستنر يعمل على نوميد ، وجد مختبر آخر الجين الضال ، NLRP3 ، لمرض التهاب ذاتي آخر يسمى Muckle-Wells - وهو شكل أكثر اعتدالًا من NOMID ، كما قال الدكتور كاستنر. في الوقت نفسه ، تمت إحالة المريض المصاب بهذا المرض إلى الدكتور كاستنر. في الوقت نفسه ، كان اثنان من المتدربين يعملان مع مريضين مصابين بأعراض متشابهة.

و- في الوقت نفسه - صادف أن زميلًا زائرًا من الأرجنتين لديه عينتان من الحمض النووي من نوميد ، "إذا كان هناك شخص ما يدرس [نوميد]." تم العثور على الطفرات في كل شخص.

من اللافت للنظر أن هذه الأمراض لها أيضًا مكون بيئي: غالبًا ما يعاني الأشخاص المصابون بحمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية من نوبات ضغوط. واعتمادًا على المكان الذي يعيش فيه الشخص المصاب بالـ FMF ، فقد يصاب أو لا يصاب بما يسمى الداء النشواني. الأميلويد هو في الأساس نتيجة ثانوية للالتهاب الذي يتراكم في أعضاء مختلفة. في حالة حمى البحر المتوسط ​​، إنها الكلى. بدون علاج مناسب ، سيموت هؤلاء المرضى. ومع ذلك ، قال الدكتور كاستنر إن المرضى الذين انتقلوا من بلادهم بالقرب من البحر الأبيض المتوسط ​​- إيطاليا وتركيا وما إلى ذلك - إلى بلد أكثر تصنيعًا ، قد لا يصابون بهذه الحالة.

قال الدكتور كاستنر: "هناك تفاعل بيئي حتى بالنسبة لمرض واحد".

في غضون بضعة أشهر ، يخطط الدكتور كاستنر للتقاعد من منصبه كمدير أول ، والعودة إلى المختبر والعيادة بدوام كامل. تضم العيادة في المعاهد الوطنية للصحة 3000 مريض ، ثلثهم حاصل على التشخيص. كما سيقضي المزيد من الوقت في المختبر.

على مدار العقد الماضي ، كان فريق Kastner يدرس مرض بهجت. يعاني الأشخاص المصابون بهذا المرض من التهاب مستمر في الأوعية الدموية ، وتقرحات مؤلمة في الفم والأعضاء التناسلية ، والتهاب المفاصل ، والتهاب في العينين ، مما قد يؤدي إلى الإصابة بالعمى. إنه بارز بين الأشخاص الذين يعيشون في الشرق الأوسط - تركيا وإسرائيل وما إلى ذلك - في الصين. قال الدكتور كاستنر إن دراسة مشتركة لرسم خرائط الجينوم بين مختبره وزملائه في تركيا حددت سيتوكينًا مهمًا مضادًا للالتهابات يسمى IL-10. كان لدى مرضى بهجت شكل مختلف من هذا السيتوكين الذي يعبث بتأثيراته المضادة للالتهابات.

إنه يحب العمل مع المرضى ، وهو الأمر الذي يقول إنه "ممتع للغاية". ويحب العثور على تلك الأخطاء الجينية.

"قابلية تكرار الحمض النووي للخطأ في زيادة عدد السكان.. هو مجرد مصدر مستمر لمزيد من الأمراض الوراثية التي يجب حلها. ليس هناك نهاية في الأفق. سيكون هناك الكثير للعمل عليه ".

شعبية حسب الموضوع